プロジェクト
ストーリー

化合物探索を開始して1～2年が経過した頃、標的の受容体に対して活性を有するオリジナル母核がいくつか見つかってきました。しかし、今回私たちが目指したのは薬効持続性に優れ副作用の懸念が小さい治療薬であり、生体内で期待する挙動を示す化合物に仕上げる必要がありました。

特に薬効持続性を獲得するのには苦労しました。プロジェクトを担当していた合成研究者みんなで試行錯誤を重ねましたが、どうしても期待している結果が得られませんでした。そこで、なぜ既存薬の薬効が持続するかという点に改めて着目し、既存薬の構造のどの部分が寄与しているか、徹底的に探ることにしました。

種々の検証と解析を経て、既存薬の部分構造も参考にしながらオリジナル母核に応用し、多様な構造を合成し評価しましたが、中には薬理活性が消失してしまうものもあり、一筋縄ではいきませんでした。

私たち薬理研究者は、合成研究者の皆さんが合成した化合物を評価する中で、薬理活性や薬効持続性が消失してしまうことに遭遇し、不安を感じることがありました。目標とする薬効持続性をクリアできなければプロジェクトを前に進めることはできません。そのためプロジェクトの方針を議論する会議では、理想の化合物を創りたいというプロジェクトメンバーの強い熱意から議論が白熱する場面もありました。

私はプロジェクトの初期フェーズでは、合成研究者としてN.TさんやY.Mさんと一緒に化合物探索を担当し、後期では候補化合物の製造方法の開発に携わりました。私は将来の製造を見据え、化合物探索においても製造コストを常に意識する性分のため、薬効を重視する薬理系の研究者たちと意見が衝突することはよくありました。しかし、専門分野は違っても目的は一緒です。丁寧な化合物展開を進めていく中で、合成難易度の高い不斉炭素原子を複数有する構造が必須となりましたが、目的の薬理作用を長時間持続可能なリード化合物を見出すことができました。

薬理研究者は、化合物の薬効が長時間持続することを客観的に評価できる試験系を構築する必要がありました。最初は、薬効の強度と持続性を評価できる in vitro試験系を構築できませんでした。どのような評価指標で化合物を創製していけば良いのかを示すことができなかった時期は、大変悔しく、やり切れない思いがありました。試行錯誤を重ねた結果、最終的に持続性を評価できる試験系の構築に成功しました。チームのみんなに評価指標を示すことができて心の底からホッとしたのを覚えています。

化合物の吸収、標的部位への到達、体内での滞留性、薬物相互作用の有無等の薬物動態評価は、化合物の薬効持続性を明らかにし、より価値のある化合物を探す上で欠かせません。標的部位における濃度測定のスループットを向上させるために新しい設備を導入し、効率的なスクリーニング体制の構築に注力しました。合成研究者の化合物デザインに少しでも早く役立ちたいという思いで、化合物の滞留性と標的部位濃度を迅速かつタイムリーに評価し、メンバーにフィードバックしました。その甲斐あって、目標とする薬物動態プロファイルを備えたリード化合物が見つかった時は、非常に嬉しかったことを覚えています

薬効持続性を実現すべく、様々な評価結果を丁寧に解析して化合物を設計し、合成に励みました。時にはメンバーを信頼し、意見をぶつけ合うこともありましたが、O.Fさんら薬理研究者からの「なんとしても薬効持続性を実現したい」という熱意が後押しとなり、薬効持続性を有するオリジナルリード化合物を獲得することができました。なかなか実現できなかった持続性のプロファイルを獲得できた勢いに乗って、次の課題に立ち向かうべくリード化合物の最適化に取り組みました。一つ目の大きな課題をクリアし、プロジェクトが次に進むべき方向が明確になったことで、チームがようやく一つにまとまったような感じがしました。

最適化研究では、副作用を回避し、あらゆるパラメータを両立することを目指していましたが、この段階でもかなり苦労しました。オリジナルリード化合物を起点に、母核の構成原子を変換したり、側鎖の長さを1原子ずつ伸長したり分岐させるなど、あらゆるパターンを考え、きめ細かく数多くの化合物を合成しました。たった1つ構成原子が変わるだけでプロファイルが大きく異なり、トレードオフを解消できない状態がしばらく続き、医薬品として最適なプロファイルを実現する難しさを痛感した時期でした。

最新の文献報告などをもとに仮説を立て試行錯誤をすることで、臨床で課題となっている既存薬の副作用についてヒトに外挿可能な試験系を構築しました。合成研究者が合成した多数の化合物をこの試験系で評価し、その結果をタイムリーにフィードバックすることで合成研究者と一体となって化合物の完成度を高めている感覚がありました。

合成研究者は薬理試験、薬物動態試験の結果を解析（Analyze）して、化合物を設計（Design）し、合成（Make）する。合成された化合物を薬理・薬物動態研究者が評価（Test）し、その結果を解析して次の化合物を設計する。最適化研究では、このDMTAサイクルを何度も回すことで、全てのクライテリアを満たし最もバランスがとれた医薬品候補化合物Aを、針穴に糸を通すような思いで創出することができました。多様な専門性を有する研究者が一体となって数々の課題に挑み、『薬効持続性に優れ、副作用が少ない治療薬』として医薬品候補化合物Aを創製できたことは何よりの喜びでした。この対談に登場していない数多くのメンバーが本プロジェクトに関わっています。全ての研究者の弛みない努力と英知が結集した成果だと思います。

医薬品として患者さんに届けることができるまでには、まだまだ挑戦が続きますが、臨床開発部門などを含めた部門間の連携をさらに高め、全社一丸となって一日でも早い上市を実現したいと考えています。
また、当社の創薬部門では、質の高い医薬品候補化合物Aの創出と化合物創製期間短縮を目指し、AIをはじめとする最新の創薬技術や合成した化合物の精製工程を自動化するシステムを導入しています。最先端技術とこれまでの創薬研究で培ってきた知見やノウハウを融合させ、新たな治療薬の研究開発に挑戦し、病に苦しむ患者さんの手元に一日でも早く届けたいと考えています。キッセイ薬品の強固な連携力があれば、必ず実現できると信じています。